广悦医律同行丨研究者发起临床实验IIT法律合规要点（下篇）

在IIT协议中，实验管理条款是确保临床试验按照既定标准和要求进行的关键部分，条款中需要明确研究监督委员会或数据监查委员会（DMC）的组成、职责和运作程序，规定监查的频率和程序，包括现场监查和远程监查。协议要求研究必须遵循经伦理委员会批准的研究方案，规定研究方案修改的程序和通知要求，明确药品的采购、储存、分发、使用和处置的标准操作程序以及药品责任性（accountability） 的要求，尤其要明确组织样本、剩余样本等管理规程。

由于IIT实验大多并非为药品上市，而是对已有药品进行研究，因此实验过程中，对实验质量的控制非常重要，在条款当中要明确受试者未使用的药品应被返还，并记录在案，剩余药品的处置应遵循法规要求，确保不会误用或滥用，定期进行药品计数，确保实际库存与记录相符，审计可以是内部审计，也可以是外部审计，以验证药品责任程序的合规性。

当然，由于每一个IIT实验都可能存在特殊性，因此实验管理条款也会存在较大差异，但是总的来说，都是予以明确实验管理职责、药物管理机制、实验程序合规。

（1） 质量控制的职责分配和具体措施

①明确研究团队的组建方式：团队成员（包括医护人员和可能接触受试者的人员）的资质，例如团队医生是否具备执业资格医师，是否接受了相关专业培训，确保具备实施研究的能力。

②主要研究者（PI）的责任：PI应负责研究项目的整体规范实施，确保研究团队严格按照方案执行相关操作和数据采集，进行质量控制，确保数据的真实性、完整性和受试者权益保护，研究者需确保数据采集的真实性和完整性，必要时可聘请临床研究协调员（CRC）协助项目实施。

③机构质控员的职责：机构质控员需根据《研究者发起临床研究质量控制标准操作规程》对研究项目质量和进度进行检查，发现问题后需出具反馈意见，并要求研究者及时整改。IIT项目管理办公室应开展基于风险的质量管理，定期检查研究进展，并向研究者反馈问题，要求其及时整改，确保试验用药的采购、储存、分发、回收等符合GCP要求。

④明确审查不良事件和严重不良事件的定义，明确记录、报告流程是否明确，并符合法规要求，由于在合同条款中难以约定全面，可以通过附件及备忘录的形式，对不良事件和严重不良事件进行增补和调整。

（2）质量控制的执行与监督

①定期检查与反馈：机构质控员或IIT项目管理办公室需定期对研究项目进行质量检查，发现问题后出具《临床研究发现问题反馈意见》，研究者需在规定时间内完成整改并书面回复整改结果。确认实验室检测方法和流程的标准化，以及是否有质量控制和质量保证程序。

②配合监查与稽查：研究者应积极配合各类监查、稽查或检查，并对发现的问题及时整改，在合同条款中约定整改落实措施的留痕方式。

③质量控制的持续改进：主要是在合同中需要建立问题整改机制，研究者需对质量检查中发现的问题及时整改，并将整改结果书面回复给质控部门，以规避相关行政风险。IIT项目管理办公室应持续监督研究项目的质量控制措施的执行情况，确保研究全过程符合质量要求。

利益冲突管理条款通常包含两个方面，一个是将《利益冲突声明》作为合同的附件，另一个则是明确列举资助方行为限制，即审查资助方是否对研究结果发表或数据共享施加不合理限制。

一般来说《利益冲突声明》要求主要研究者提交利益冲突声明，确保研究的独立性和公正性。包括括直接经济利益冲突和其他冲突，例如研究者与申办者之间的投资关系、雇佣关系、顾问费、专利许可、科研成果转让、竞争产品的经济利等，其他冲突则包括如研究者与申办者之间的亲属关系、职务关系或者时间冲突等等。研究者在提交研究方案时，需签署利益冲突声明，并将其与研究方案一并提交给医疗卫生机构进行审查，在发表研究结果时，研究者需如实披露利益冲突情况。

相应地，如果个人存在利益冲突而不主动声明，则违反了本政策，有悖于科研诚信的原则。对于违反研究利益冲突政策者，建议免除伦理委员会委员职务，建议不再邀请担任独立顾问，建议取消研究者资格。并且，违反利益冲突管理条款应当在违约条款中有榫卯相合的对应违约后果，避免出现有规定而无后果的情形。

保险与赔偿条款的审查关键在于条款是否为受试者提供保险或赔偿机制，以应对可能的风险，这也是IIT协议中非常重要的部分，但是由于在国内能够为IIT实验提供适格保险的保险机构和保险产品并不多，这也导致了国内各类IIT协议在保险与赔偿条款上的松懈与模糊，相比海外规范的IIT协议具备极为规范的保险与赔偿条款，国内IIT协议在这方面仍然有待改进，当然一方面是院方应当提高对这个问题的重视，另一方面国内保险机构也需要与时俱进。

结合国际知名医学院IIT协议的保险与赔偿条款，笔者将条款要点做了如下归纳：

（1）保险的范围、类型、期限、标准及合规等

首先条款中应当明确保险政策应覆盖的范围，包括但不限于医疗事故、研究相关的伤害或死亡，尤其应当明确指出保险是否涵盖非医疗事故造成的损害。

其次对于保险类型和金额要约定明确，规定必须购买的保险类型，如临床试验责任保险（Clinical Trials Liability Insurance），而对于其他类保险是否有必要作为配套补充，确定保险的最低保额和任何额外限额。

再者明确保险的有效期限，通常应覆盖整个研究周期，包括研究结束后的一段延长期，以涵盖潜在的后续索赔。

对于保险提供商，如果在缔约时尚未就保险机构及保险产品达成一致或者有符合要求的供应商，那么应当列明指定合格的保险提供商或列出保险提供商必须满足的标准。

最后规定保险条款必须经过伦理委员会和/或监管机构的审查和批准。

（2）赔偿程序、责任分配、赔偿资金来源等

在赔偿条款中，明确受试者在研究过程中发生伤害时的赔偿程序和流程，规定赔偿的范围和限制，这里一定要将赔偿主体进行明确，对赔偿责任进行分配，确定研究各方在赔偿过程中的责任和角色，尤其是与保险赔偿的范围做出明确区分，以避免重复赔偿增加负担。

在赔偿条款中要明确赔偿程序，描述清楚受试者如何提出赔偿请求，以及研究者如何处理这些请求。

在IIT协议中，院方作为实验承担主体，又是具有国家编制单位，因此对赔偿资金的预算有严格合规控制，所以应当在条款中明确赔偿资金的来源，可能是保险赔偿、研究机构预算或其他资金等等。

最后，赔偿条款最好要制定在保险和赔偿方面出现争议时的解决机制，明确研究各方在保险和赔偿方面的责任限制。

（1）保密条款

保密条款是IIT协议中非常重要的部分，尤其在国际格局欠稳定的时期，确保保护敏感信息和数据不被未经授权的披露对实验参与各方具有战略意义。

明确保密信息，通常包括但不限于试验方案、研究数据、患者信息、商业计划、财务信息、未公开的技术信息、专利信息等。规定协议各方对于保密信息的保密义务，包括研究者、研究机构、赞助商、委托研究组织（CRO）、监测委员会成员等。明确保密义务的开始和结束时间。

条款中应当要求协议各方采取合理的安全措施来保护保密信息，防止未经授权的访问、使用或披露，可能包括物理安全措施、网络安全措施、访问控制等，尤其应当明确要求协议各方对接触保密信息的员工或代理人进行适当的保密协议签署和培训。明确员工或代理人在离职后仍需遵守的保密义务。

（2）备案与注册

在研究者发起的临床实验（Investigator-Initiated Trials, IITs）协议中，备案与注册条款是确保试验合法性和透明度的重要部分，确保研究在国家医学研究登记备案系统完成备案。

条款中应当要求研究者或指定代表在适当的注册机构（如ClinicalTrials.gov、欧盟临床试验注册库等）注册试验，并且明确注册的时间点，通常是在首例受试者入组前，详细规定清楚必须注册的信息，包括试验的基本信息、研究设计、受试者招募情况、主要和次要结局指标等，明确研究者需要在哪些监管机构或伦理委员会进行试验备案，规定备案所需提交的文件和资料，如试验方案、知情同意书、伦理委员会批准文件等作为配套。

（3）合同终止条款：明确合同终止的条件和程序，确保各方权益

IIT协议中的合同终止条款规定了在何种情况下合同可以被终止，以及终止合同的具体程序和后果，比如违反合同条款、研究者或赞助商的破产或无力继续履行合同、受试者安全或权益受到威胁、伦理委员会或监管机构的指令、研究结果不再科学上可行或相关、达到合同规定的终止日期等。最重要的就是终止程序和终止后的责任分配及赔偿问题。

这里特别要重视的是，条款要明确合同终止后各方的权利和义务，包括：受试者的后续关怀，研究数据的保存、分析和报告、已支付资金的退还或结算、保险责任的持续。

合同终止条款的目的是确保在合同终止时，所有相关方的权益得到保护，同时确保研究的受试者得到适当的关怀，研究数据得到妥善处理。在制定这些条款时，研究者应考虑潜在的风险和后果，并咨询律师以确保条款的合法性和可执行性。

（4）合同违约条款：明确合同违约的情形，确保院方合法权益

 笔者见过国内IIT协议的合同违约条款，大多与普通合同违约条款并无太多区别，甚至有些简单到仅有几句话，而笔者以为不妥，因为IIT协议的违约条款并不在于内容多少，而是要与前述条款的榫卯相合有机联动，尤其是在明确违约行为上，比如说：未按协议规定的时间表或标准进行研究、未遵守适用的法律法规或伦理标准、未支付合同规定的款项、未履行报告义务，如未能及时向监管机构或伦理委员会报告、未经授权使用研究数据或知识产权。

由于IIT实验牵涉众多，如果仅有数个微小的违约行为就大动干戈要求赔付违约金或者解约，对于IIT实验稳定性有极为不利的影响，因此在定义违约行为时，要根据违约行为对IIT实验本身的影响程度进行分类，规定违约方必须在发现违约行为后的一定时间内通知对方并通知采取违约行为更正措施，考虑到某些违约可能是由不可抗力因素造成，可以规定宽限期或权衡措施，厘清是否可以在试验机构内部解决或者需要各方共同解决，并对违约行为造成的行为进行补救，确保IIT实验能够有序进行下去。当然，对于造成严重违约后果的违约行为，如果确实导致实验无法进行下去、巨额经济损失、重大人身伤亡事故等情况，那么也要对违约后果约定清楚，例如合同终止、赔偿损失、支付违约金或罚款、暂停或取消研究资助、丧失对研究数据或成果的使用权等。

医药企业参与IIT实验时，财务合规是确保研究合法性和透明度的关键环节，合同应明确研究经费的使用范围和管理方式，确保专款专用。专款专用意为研究经费需纳入医疗卫生机构的统一管理，确保专款专用，严禁私自收受或挪用。

医药企业应当做到合规支付，避免直接向医疗机构支付费用，可选择通过第三方基金会或学会进行资助，但需注意合规成本和审计要求，规避商业贿赂风险，当然通过第三方支付还存在双重成本问题，因此需要专业的财务人员处理清楚。

尤其要注意关于受试者费用的问题，正所谓瓜田李下，所以严禁向受试者收取与研究相关的费用，确保受试者权益。

《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》目前不认同GCP项目的申办者理念，即牵头机构不是申办者，但是国内部分医院还是存在于药企签订资助协议，沿用了GCP项目作为申办者的责任，所以要求药企必须兜底不良事件、医疗事故乃至相关赔偿，甚至要求支付一定比例押金，这类行为目前仍处于灰色地带，《管理办法》未予明确但是不代表实际操作中，行政机构会认同这类操作模式，不排除仍有可能认定不合规甚至不合法。

医药企业必须根据企业会计政策做出合规的财务处理，研发费用可在进入特定阶段（如II期或III期临床试验）后进行资本化处理，但需满足相关条件，如技术可行性、市场前景等。一旦选择费用化或资本化的会计处理方式，需保持一致，不得随意更改，避免对企业纳税、上市、贷款产生严重不良后果。

在研究者发起的临床试验（IIT）中，组织样本、剩余样本以及实验药品的管理是确保研究合规性、科学性和伦理性的关键环节。

IIT中的样本管理需严格遵守相关法律法规，确保样本的采集、处理、转运、存储和使用符合方案规定和标准操作规程（SOP），并有完整的记录以保证操作的规范性和可溯源性。

样本采集与处理是合规管理中非常重要的部分，样本的采集种类、数量需严格按照研究方案执行，确保符合伦理要求和受试者的知情同意，明确样本的用途、存储和处理方式。样本的处理流程需符合相关标准操作规程，确保样本的质量和稳定性。样本的存储需符合研究方案和相关法规要求，明确存储条件（如温度、环境等），并定期检查存储设备的运行状态。

另一个重要的地方则是剩余样本处理，剩余样本的处理需在研究方案或合同中明确说明，例如是否返还医疗机构或按医疗废弃物处理。相应的知情同意书中也应有明确描述。剩余样本的处理需符合人类遗传资源管理的相关规定，避免涉及国家生物安全问题。

涉及人类遗传资源的样本需按照相关法规进行管理，明确申报主体的责任，避免因责任不清导致的合规性问题。

样本管理的各个环节需有详细记录，包括采集时间、处理过程、转运条件、存储状态等，以确保操作的可溯源性。建议采用信息化技术（如电子数据管理系统）记录样本信息，提高管理效率和数据准确性。样本管理需纳入研究的质控体系，定期检查样本管理流程的执行情况，确保符合方案和法规要求。发现问题后需及时整改，并记录整改过程和结果。

最后，实验管理中还有一个容易被忽略的地方，就是实验药品和耗材的管理，以往在不规范的IIT实验中曾经发生过医疗机构从业人员或辅助人员偷盗实验药品、耗材倒卖的事情，因此院方及研究者一定要做好实验药品和耗材使用、运输、接收、使用及盘点，建立管理台账，规范用药流程。

在IIT项目中，还有一项工作是需要项目参与各方都进行高度重视的，由于在IIT研究过程中收集、产生的数据构成个人敏感信息和健康医疗数据，而且大部分IIT会涉及到DNA采集、使用等，这属于中国人类遗传资源产生的信息，那么就应当符合《个人信息保护法》《信息安全技术健康医疗数据安全指南》《中国人类遗传资源管理条例》等相关监管规则的基本要求，包括取得知情同意、匿名化或者去标识化、进行中国人类遗传资源相关审批或者备案。

《人类遗传资源管理条例》规定利用我国人类遗传资源开展国际合作科学研究，需要经过批准或备案；将人类遗传资源信息向外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或开放使用，需要向科技部备案。

但目前《人类遗传资源管理条例》没有明确规定跨国企业支持的IIT研究是否需要递交人遗办审核，科技部也尚未就这一问题给出过明确的官方解答。

根据《人类遗传资源管理条例》的规定，“临床诊疗”过程中发生的人遗资源采集、保藏、使用等活动依据其他法律法规管理，不需要进行基于该条例下的审批。IIT试行管理办法明确规定IIT项目不得以研究为名开展超范围的临床诊疗或疾病防控活动。由此可见，IIT项目属于临床科研活动，不得以此为名开展临床诊疗，亦不应假借临床诊疗逃避人类遗传资源监管。如IIT项目涉及《人类遗传资源管理条例》下的审批、备案，医药企业应在与医疗机构及研究者签订的临床研究协议中明确约定人遗审批、备案的要求，并监督医疗卫生机构履行相关义务。 

根据《人类遗传资源管理条例》及人遗办2022年4月15日《人类遗传资源管理常见问题解答(系列问答二)》，在人类遗传资源的国际合作科研活动中，有两种情形不需要申报许可：获得药械产品上市许可，在临床机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验，不涉及人遗材料出境的(在该情形下，开展临床试验前仍需办理备案)；外方单位无实质性参与，不获取相关的研究数据信息，研究成果不与外方共享。

随着科技部对人类遗传资源监管的加强，就是否需要对IIT类型的研究递交人遗办审核，受到更多的关注，尤其是跨国企业支持的IIT研究。根据《人类遗传资源管理条例》，涉及采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源的都需遵守该条例，建议还是应当做好相关备案及管理工作。

综上所述，IIT协议的合规性是确保研究者发起的临床实验合法、伦理和高效进行的关键。通过对研究流程的严格监管、持续的风险评估和透明的沟通，我们从事相关行业的律师应当随着国内IIT项目的进步，不断提升对这一领域法律合规的研究，这也是协同提升了研究的可信度和科学价值的一部分。因此，各方参与者应始终坚守合规原则，共同推动IIT项目在遵循伦理和法律框架的基础上，为医学发展和患者福祉做出积极贡献。

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