广悦医律同行丨研究者发起临床实验IIT法律合规要点（上篇）

研究者发起临床试验（Investigator-Initiated Clinical Trial，以下简称“IIT”）在国外由来已久，IIT是通常使用已上市的药品、医疗器械或诊断试剂等进行新用途、新适应症和新组合的探索，研究本身具有探索性和创新性。

国家卫健委、中医药局、疾控局制定的《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》^[1]（下称“《IIT管理办法》”）已于2024年10月1日起施行。

依据《IIT管理办法》第二条，医疗卫生机构开展的研究者发起的临床研究（以下简称“临床研究”）是指医疗卫生机构开展的，以人（个体或群体）为研究对象（以下称研究参与者），不以药品、医疗器械（含体外诊断试剂）等产品注册为目的，研究疾病的病因、诊断、治疗、康复、预后、预防、控制及健康维护等的活动。

依据《IIT管理办法》结合临床医学实验的情况，IIT通常涉及如下参与方主体：

①医疗卫生机构（即Clincial Trial Site，以下简称“Site”）

现行《IIT管理办法》上位法为《基本医疗卫生与健康促进法》，按照《基本医疗卫生与健康促进法》对第34条、第35条对医疗卫生机构的范围予以明确，故《IIT管理办法》所规定的医疗卫生机构应当与《基本医疗卫生与健康促进法》众规定的医疗卫生机构一致。因此，Site必须具备医疗卫生机构开展临床诊疗活动的资质。特定类型的IIT还是存在具体的资质要求，比如在《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《体细胞临床研究工作指引（试行）》中，就针对开展干细胞和体细胞临床研究的医疗机构须具备的条件做了明确要求。

Site负责建立临床研究管理制度、组织开展临床研究、承担主体责任。依据《IIT管理办法》要求组织管理、质量管理体系、利益冲突防范机制、伦理审查制度、科学性审查制度细则和工作程序、立项审核制度、经费管理制度、受试者保护机制、受试者争议和投诉处理机制、不良事件记录报告处理制度和规范标准、档案管理制度、结项报告制度等等。

Site负责和其他参与主体订立合作合同，作为整个IIT实验活动的领导者和管理者。

②主要研究者（即Principal Investigator，以下简称“PI”）

在IIT（研究者发起的临床研究）中，PI通常是医疗卫生机构中的专业医师或具备相应研究能力和资质的科研人员。依据《IIT管理办法》第21条规定，主要研究者应当制定临床研究方案，并按照要求向医疗卫生机构临床研究管理部门提交临床研究方案和相关资料，接受全程管理。

PI对临床研究的科学性、伦理合规性负责，并且PI也是IIT实验项目的实际负责人，对项目有较大的话语权，并且从《IIT管理办法》来说既要接受相应卫生行政管理部门的全程管理，PI也需要全程参与IIT项目，从研究方案制定、合同谈判、立项、评审、执行、结项均需要PI高度负责并掌握关键节点工作。

PI在实验过程中需要根据IEC（Independent Ethics Committee即独立伦理委员会）通过的ICF（Informed Consent Form即知情同意书）获得受试者知情同意，遵守相关监管规则，如实向相关卫生行政监管部门报告实验进展及情况。

①资助方（即Drug/Funding Source）

在IIT中，资助方角色通常包括医药企业、政府、大学、行业协会、慈善机构或信托基金，乃至医疗机构自身的临床研究基金。这些资助方会以提供资金或者科研物资支持的形式促进研究开展。

资助者对保障研究顺利进行至关重要，目前主流的资助方分为两类，一类是提供资金的形式，通常是Funding Source，即向Site提供试验经费、药物/器械费用、受试者补偿、保险费用、受试者赔偿等经费，有利扩展药物使用方法范围、提供更多参考数据。很多医药企业、政府机构、慈善或信托机构基于特定目的，会资助Site进行IIT，通过协议的形式约定相关费用支付。另一类则是提供药物的形式即Drug Source，一般由药品上市许可持有人提供上市后产品，但也有部分情况为医药企业提供未上市新药。Site与药物提供方签订合作合同，约定药物提供方提供药物事宜。

资助方通常不会直接参与研究的设计、临床试验开展以及对数据的采集、分析和保藏。并且，无论何种资助方都应当应遵循相关法律法规，避免利益冲突，并确保研究的科学性、伦理性和透明度，尤其需要注意，海外资助方在中国资助Site进行IIT实验，是需要高度注意法律合规风险，谨防触犯中国行政法律乃至刑事法律。

②临床协调员（即Clinical Research Coordinator，以下简称“CRC”）

在某些IIT项目中，由于临床研究工作繁重，PI往往还兼顾多个项目、临床，无法兼顾所有项目，为保证IIT项目质量，一般会由资助方聘请或医疗机构按研究经费计划聘请CRC协助完成临床研究。CRC负责协调研究过程中的各个方面，包括与研究者、赞助方、伦理委员会、医疗机构以及其他相关方的沟通，也包括患者招募、数据收集、文件管理以及确保研究遵循方案和法规要求，同时可能与合同研究组织（CRO）合作，以支持研究的顺利进行和保证研究质量，在某些情况下也可能由CRO兼任。

③临床监查员（即Clinical Research Associate，以下简称“CRA”）

CRA并未在《IIT管理办法》中进行明文规定，由PI自行承担监督自查的责任，但是在实际操作中，CRA在IIT中的存在与否取决于多种因素，包括研究的规模、复杂性、资金和资源的可用性，以及研究者对确保研究质量和合规性的需求。在某些情况下，如果IIT项目规模较大或复杂性较高，资助方可能直接指派或者聘请CRA进行项目经费监管，PI可能会聘请CRA来协助进行研究监查和质量控制工作，也有可能会由保险机构或CRO聘请，辅助PI进行项目监管。CRA在IIT中的职责可能包括监查研究进展、确保数据的准确性和完整性、协助处理不良事件报告、以及确保研究遵循既定方案和伦理标准。CRA的工作职责需要根据聘请方的具体需求进行确定。

④受试者招募机构

原则上应当由Site自行招募受试者，某些罕见病或较少适格受试者的实验中，Site缺乏广泛召集受试者的能力，Site或资助方有可能委托第三方招募受试者，目前《IIT管理办法》并未对委托招募作出限制，因此对受试者招募机构更多基于Site或资助方通过合同约定权利义务。

⑤保险机构

目前IIT实验项目中，主流以Site和资助方一般为避免受试者损害导致的巨额赔偿而向保险机构提前投保，但是存在由保险机构赠药+保单的模式，现行《IIT管理办法》也并未要求IIT必须购买保险，不过为了厘清各方责任，Site和资助方通过合同约定权利义务，需要更细致深化合同条款及责任。

⑥其他参与方

主要是受试者，在IIT中，受试者是指参与研究的个人，他们可以是患者、健康志愿者或特定人群的成员，受试者在参与研究之前，必须被告知研究的性质、目的、程序、潜在的风险和好处，并在此基础上给予自愿的知情同意。知情同意过程应当是透明的，且受试者可以随时撤回同意。Site必须充分尊重受试者的知情同意权，以及做好对受试者各项数据采集、分析、保藏工作，保护受试者隐私。

上述各个主体，构成IIT实验法律合规的权利义务各方，其中必要参与方是主要的责任主体，而非必要参与方则主要以通过合同条款约束其权利义务。

在《IIT管理办法》正式出台之前，我国曾经发生过两件重大科学伦理事故引发巨大争议，甚至触犯法律。

2019年新年前夕，在中国科学院主办的SELF格致论道论坛的一次演讲中，中科院广州生物医药与健康研究院的陈小平研究员介绍了“疟疾抗癌”的研究，公开表示第一批接受疟原虫注射的10位晚期癌症患者，“已经有结果了”。其中五例是有效的，有两位患者“可能已经被治好了”。

在上个世纪八十年代，海姆立克（美国医生亨利·海姆立克Henry Heimlich，即著名的海姆立克急救法的发明人））全力推广他发明的“疟疾疗法”，认为让患者感染疟疾，可以治疗包括艾滋病等疑难杂症，1993年美国疾控中心出具官方声明认为该方法会增加患者患病甚至死亡风险，推行该疗法不符合伦理规范。而海姆立克则迂回到第三世界国家开办诊所规避美国监管，并在该时期接触过陈小平，自1993年起在中国开展了疟疾疗法抗癌、抗艾滋病的实验。这些研究，后来还被世界卫生组织的官方杂志称为“残忍的罪行”。

此事当时激起科学界尤其医学界极大争议，一种在美国尚且遭到反对的疗法，竟然直接对中国患者实施，已经违反了医学界基本的科学实验伦理。

相比于该事件虽然不了了之，但在当年同时爆发了另一件科学伦理事故，就是贺建奎基因编辑事件，贺建奎——被《自然杂志》直呼为“基因编辑流氓”的中国科学家，他利用一种名为CRISPR/cas9的基因编辑技术，定向改造了两位人类女婴的基因组DNA以期让她们获得对艾滋病的免疫能力，导致人类历史上第一例基因编辑婴儿的诞生。

深圳市医学伦理专家委员会也随即启动调查，对贺建奎实验中涉及的伦理问题进行深入审查，包括对实验伦理审查书的真实性进行核实。广东省也成立专门调查组，对“基因编辑婴儿”事件进行调查。2019年底，该案在深圳市南山区人民法院一审公开宣判，贺建奎等三人因非法行医罪被依法判处有期徒刑三年，并处罚金人民币三百万元。

正是这两起事故将IIT合规问题摆到了医学界的桌面上，在2019年底经济学人杂志发表了一篇评论文章《Recent events highlight an unpleasantscientifc practice: ethics dumping》^[2]以一种严肃的口吻表示：“伦理倾销”——那些更富裕、监管更严格国家的科学家，将本国不被允许的医学研究搬到另一个可能较穷、监管较为松懈的国家去进行——已经成为相当普遍的现象。

上述两则严重的科学实验伦理事故，都是采用了“研究者发起的临床试验”，即IIT实验，在多家医院开展人体实验。正是由于中国当时缺乏专门针对IIT实验的监管，IIT沦为了科学伦理洼地，成为了各种违规医学实验的重灾区。

IIT是指由研究者申请发起的一个或一系列临床研究。其与制药公司发起的临床研究（IST）最大区别在于，IIT中制药公司不承担主导角色和申办者职责，仅直接或间接提供试验药、对照药或部分经费。其研究范围常常是制药企业申报的研究未涉及的领域，例如罕见病研究、诊断或治疗手段比较、上市药物适应症拓展、相关病例荟萃分析等。以IIT监管相对较为严格、理性的美国与欧盟为例：

美国FDA将IIT分为新药注册IIT和非注册IIT两类。非注册IIT可在通过研究机构评审后，由大学或医院等学术机构自行管理，其研究结果一般不能用于新药注册申报。利用上市后药品开展的超说明书研究，研究者是否需要提交新药注册申请由美国FDA负责把控，严格控制临床研究可能对受试者造成的风险。

美国FDA在21CFR 812.3 (o)^[3]中，将申办方-研究者定义为：“(o)申办方-研究者是指单独或与他人共同发起并实际开展研究的个人，即在其直接指导下对研究的设备进行管理、分发或使用。该术语不包括除个人以外的任何人。申办方-研究者在此部分的义务包括研究者的义务和申办方的义务。”

正如上述定义所述，申办方-研究者承担并必须遵守适用于申办方和研究者的FDA法规（参见21 CFR 812 子部分 C和E)。所以“研究者发起的研究”属于这一类。按照21 CFR 812.43的规定中所提及的，申办方有责任确保对研究进行适当的监督，并挑选经过培训和经验的合格监督者来监管研究的进展，所以，如果开展申办方-研究者类型的研究，申办方-研究者必须履行这些申办方的责任。

但21 CFR 812.46是规定了申办方必须监督研究的一些领域，并不是全部。CPGMs旨在为临床研究人员和申办方-研究者（CP7348.811)、申办方、合同研究机构（CRO）和监查员（CP7348.810）、体内生物等效性设备（CP7348.001）、机构评审委员会（CP7348.809)和非临床实验室（CP 7348.808)的核查而提供统一的指导和具体指示。

由此，我们可以总结出，美国IIT原则上对试验有如下限制：

① 试验不为申请新适应症提供支持或为药品说明书的重大改动提供依据。

② 试验不为处方药广告中重大改动提供支持。

③ 试验不涉及给药途径、剂量、受试人群或者其他显著增加用药风险的因素。

④ 试验操作符合21CFR 50和56部分关于机构审查委员会和知情同意的条款。

⑤ 试验按照§312．7规定(研究性新药的推广与收费)执行。

以上豁免条件，①，②，④，⑤适用于所有的临床试验，而③则与试验方案和应用领域直接相关。如在肿瘤领域，医生对说明书上的推荐使用剂量进行调整、在没有其他有效替代治疗方案的情况下使用新的联合用药方案，都是临床实践中常见的情况。

为更好利用研究数据，使更多肿瘤患者能尽早获益，FDA出台了更为详细的专门针对肿瘤领域的豁免IND补充指南。该指南提出，拟开展的“不用于注册或商业目的、基于文献或者临床经验、研究者和所在审查机构(IRB)认为不会显著地增加受试者风险”的临床试验，可由研究者决定是否递交IND申请，如研究者不能确定，可以向FDA咨询，FDA认为可豁免IND后将通过邮件通知研究者。

因此，美国FDA对在美国境内开展的IIT试验属于强监管模式，既有依托于申办方自身监管的部分，同时也联合成熟的IIT机构进行实验全程监管，此外对于豁免条件部分FDA仍然保留行政管理权限。

IIT在欧盟管理体系中属于“非商业化”临床研究(non-commercial trial)。欧盟各国针对临床研究的管理法规并不因申办人是研究者还或是制药厂商而有所区别，所有干预性研究(interventional clinical trial)都必须向所在成员国药政管理部门递交临床研究申请(clinical trial application，CTA);所有临床试验须获得成员国药政管理部门批准和伦理批件后进行，申办者向药政管理部门报告可疑非预期严重不良反应(suspected unexpected serious adverse reaction，SUSAR)，且须有保险/赔偿措施等。IIT中制药厂商不承担申办者职责，但会根据研究申办者的申请信提供试验用药，并在研究结果发表前参与结果的审阅。

欧盟的管理方式优势是能够使所有研究保持较高的水准和质量，不足是申报手续繁琐，监察稽查要求严格，给发起学术研究的研究者造成了很大负担。因此，2005年欧盟出台的指令2005/28/EC提出，成员国“应考虑到学术型研究的特殊性”，对于由研究者发起、一定条件下进行的非商业化研究，GCP的某些细则可以简化或参考其他等同的方法。同年，欧盟出台了针对非商业性研究的“具体办法”指南草案。该草案提出了一些关于GCP细节应用的具体细节:在符合特定标准的情况下，申办者可以向所在国药品管理部门递交“简化临床试验申请(simplified investigational product dossier，IMPD)”。这些特定标准包括:

① 申办者是大学、医院、公共科学机构、非盈利学会组织、病患者组织，或者是研究者个人。

② 试验数据属于符合第一条中的研究者(申办者是大学、医院、公共科学机构、非盈利学会组织、病患者组织，或者是研究者个人)所有。

③ 申办者不得允许第三方其将试验数据用于注册或者其他商业目的。

④ 试验设计、实施、存档和报告由申办者负责。

⑤ 该类临床研究不作为某种药品上市许可申请的材料一部分。

另外，制药企业向研究提供的具体支持须告知伦理委员会和成员国药品管理部门。然而，这部“具体办法”在欧盟各成员国并未得到实施，其中最大的争议是，该指南不建议研究者发起的临床研究数据用于注册。

随着我国创新药研发产业的迅猛发展，IIT的重要性不言而喻。

2014年10月16日，国家卫计委（国家卫健委）、国家食药监局（国家药监局）、国家中医药管理局共同发布关于印发《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》的通知[国卫医发(2014)80号]，对“医疗卫生机构内开展的所有涉及人的药品（含试验药物，下同）和医疗器械（含体外诊断试剂，下同）医学研究及新技术的临床应用观察等”作出原则性的规定，同时适用于IIT/IST。

2020年12月30日，国家卫健委发布《关于医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（征求意见稿）公开征求意见的公告》第一次就IIT专门管理办法公开征求意见。

2021年9月9日，国家卫健委正式发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》（以下简称“IIT试行管理办法”），对医院开展的IIT研究的组织管理、基本分类及原则性要求、立项管理、实施管理、监督管理等作出了明确规定，从2021年10月1日起在北京市、上海市、广东省和海南省试点实施，其他地区仍按2014年管理办法执行。随后各级地市纷纷出台了更细致的试点实施方案，如上海市、北京市、浙江省。

2024年10月1日起施行国家卫健委、中医药局、疾控局制定的《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》。

除前述垂直监管IIT的法律法规和政策之外，下列与医学实验相关的法律法规同样具备规制IIT实验的法律效力，《药品管理法》《医疗机构管理条例》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》《人类遗传资源管理条例》《赫尔辛基宣言》以及《干细胞临床研究管理办法（试行）》《干细胞临床研究管理办法（试行）》等等。

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