广悦医律同行丨研究者发起临床实验IIT法律合规要点（中篇）

由于目前大部分医院并没有单独设立IIT项目独立管理部门，基本都由研发部门或者药物临床试验机构办公室来进行管理，因此导致各家医院在IIT上管理存在多头并行、权责不明的问题，在 IIT 项目的立项管理、伦理审查、质量管理、研究药品管理、经费和档案管理等都存在显著差异。

目前也有部分大型三甲医院已经开始逐步完善IIT项目管理，例如协和医院、中山大学肿瘤医院、南昌大学第二附属医院等，借鉴于他们的经验，笔者初步梳理目前国内IIT研究较为主流的立项流程。

立项作为IIT临床研究开始的标志性事件，核心以包括确定研究方案及其文件、研究条件的准备、IIT 研究管理部门的形式审查、学术委会员科学性审查、伦理委员会伦理审查、医学研究信息系统备案，研究合同的签署等。

IIT 研究的立项从研究者基于科学伦理和可行的角度设计临床研究开始，组建试验方案设计的人员团队，制定研究方案，并根据相关法律法规及医疗机构要求备案，递交临床研究方案和相关资料，申请立项审查。

随后，由临床研究管理部门指定专人对研究者提交的立项申请及文件资料进行形式审查，建立内部评估方案，审查文件的合规性和完整性。

最后，提交学术委员会进行审查，学术委员会主要基于科学性审查，审查人员涉及临床研究所属专业领域、统计学或流行病学等领域。针对研究的合理性、必要性、可行性，以及研究目的、干预措施、研究假设、研究方法、样本量、研究终点、研究安全性等开展科学性审查。

当院方对一个IIT项目进行科学性审查时，主要关注的是研究方案、研究背景和意义是否有新意，以及方案设计和项目的实施是否合理且能够操作。审查过程根据研究的类型不同而有所区别：

对于回顾性研究，首先要通过临床研究中心的形式审查。通过后，院方会根据研究内容，挑选5名学术委员会的专家进行书面审查。这些专家既要有研究所涉及的专业知识，也要懂得研究方法。专家们给出意见后，主要负责研究的同志需要根据这些意见一条一条地进行修改。

对于前瞻性研究，包括前瞻观察性研究和前瞻干预性研究，同样要先通过临床研究中心的形式审查。审查通过后，院方会组织一个学术委员会会议，对IIT项目进行面对面的审查。主要负责研究的同志需要在会议上详细介绍研究方案和实施计划，然后委员会的专家们会现场给出他们的评价和建议。

学术委员会提出审查意见，研究者针对意见进行整改和补充，通过学术委员会审查后，提交伦理委员会审批，审批通过后可签署相关临床试验协议，准备开始实施临床试验。

医疗机构通过建立“临床研究管理部门-学术委员会-伦理委员会”三方审查模式实行逐层管理，从项目申请的源头严格把关，确保了临床研究的规范实施。

从上面流程图我们就能够看出来，其实IIT中一半以上流程都集中在立项，因此立项可以说是整个项目的重中之重。原则上IIT 管理部门管理人员执行，由于专业背景的不同，大部分还是由一线医护人员担任，由于脱离科研岗位较久，其审查能力可能存在差异，也就导致了IIT项目质量参差乃至出现各种问题。

中国IIT（研究者发起的临床研究）面临的主要乱象包括以下几个方面：

由于许多医院的科研部门转向药物临床试验机构，导致IIT研究的立项环节缺失或标准不一。在一些医院，没有药物临床试验机构，科研部门也不给立项，造成技术合作的形式增多，管理标准不一。

不同医院的伦理委员会对IIT研究的伦理审查标准不统一，有的医院甚至存在多个伦理委员会，审查标准各异。

在新药试验中，存在操作不规范、数据不真实、信息不透明等问题。有的试验在未征集到足够受试者的情况下就开始，或者对不符合样本要求的患者进行试验。此外，还有编造、伪造缺失数据的情况。

据一项调查显示，大约40%的中国三级医院医学研究人员承认犯有至少一种学术不端行为，其中17.51%承认捏造、伪造或剽窃。^[1]

一项对231家医疗机构的259位相关管理人员的调查显示，中国的IIT项目在资金支持和管理水平有待提高，尤其因为经费管理混乱，一些商业贿赂、侵占科研经费的事情屡有发生。

由于院方缺乏像正规实验机构的管理制度和流程，再加上对对GCP缺乏认知，导致不重视试验药物/器械，试验药物/器械作为需要规律性盘点的物资，发生丢失、毁损、灭失等情况并未能得到妥善处理，甚至存在骗取试验药物/器械的情况。

有报告指出，有许多公司在临床试验数据方面存在问题，但监管方面似乎并未采取足够的措施来纠正这些问题。

这些乱象严重影响了我国制药产业的健康发展，对公众健康构成了威胁。需要相关部门加强监管，提高透明度，确保临床试验的规范性和数据的真实性。

IIT合同审查不仅是规范IIT管理的关键环节，更是风险控制的重要手段。在IIT项目中，涉及的合同类型多样，如资助合同、委托合同研究组织合同、委托检测合同以及与分中心签署的合作合同等，这些合同中包含了诸多风险点，包括付款方式与时间、知识产权归属、签约方权责、保险购买以及研究参与者损害赔偿等。因此，合同审查成为确保项目顺利进行和风险控制的必要步骤。

在医疗机构中，合同审查涉及到法务部、审计部、财务部、科研部及医院办公室等多个部门的协同工作。传统的串行审查流程在审查标准、侧重点上存在诸多差异，而作为立项流程中最为关键的科学审查和伦理审查其实应当与合同审查同步，如果科学审查和伦理审查被否决，则没有进行合同审查的必要。这种流程的改进不仅确保了合同内容的合规性和合理性，也有效地控制了项目实施过程中可能出现的风险。待立项一旦通过，研究合同能够迅速签署，从而保障了项目的及时开展，同时也最大化地利用了临床资源。综上所述，IIT合同审查作为风险控制的必要手段，对于保障项目顺利进行和维护各方利益具有重要意义。

研究者发起的临床实验（IIT）协议审查要点通常包括以下几个方面：

毫无疑问明确签约主体的资质，确保各方具备合法的资质和能力。从审查合同的大方向来说，由于IIT所涉及的具体细则非常多，所以需要将IIT实验项目所涉及的每一项流程无巨细在合同中详细列明，比如实验项目研究类型、对照组设置、样本量计算，或者资助方的资金支持具体涵盖类目，是否包含受试者补偿、保险、受试者损害赔偿，出现受试者损害时的责任分配、赔偿方式，在整个IIT流程可能出现的偏离、瑕疵、损害、后果。由于IIT参与方众多，更需要细致地将每一方的权利、责任、义务、豁免事项都约定清楚，包括研究实施、数据管理、结果发表等，避免未来发生纠纷时，权责不明造成损失。

在协议中要明确约定受试者权益保护条款，确保受试者的安全、隐私和权益得到充分保护，知情同意书内容需完整、清晰。在合同审查时就应当进行风险与受益评估，权衡研究对受试者的潜在风险和预期受益，确保风险最小化，由此来考虑违约条款、赔偿条款的尺度和限度。

主要侧重从以下四个方面来进行审查：

（1）风险与受益评估风险评估

全面评估研究可能给受试者带来的风险，包括生理、心理、社会等方面，风险的识别是否充分，对潜在风险的分析是否合理。

（2）受益评估

分析受试者可能获得的直接受益或对社会的潜在受益，受益的描述是否合理、客观，受益与风险的权衡是否得当，是否符合最小风险原则。

（3）知情同意内容完整性

审查知情同意书作为合同的配套文件，是否包含了研究目的、方法、风险、受益、受试者权利等必要信息，内容是否清晰、易懂，有无误导或隐瞒重要信息。

（4）获取过程

知情同意的获取方式是否恰当，是否充分尊重了受试者的自主决定权，是否给予受试者足够的时间和机会提问并理解相关信息，在合同当中应当明确获取过程的方式合理合法，并进行合理的使用、保藏。

在研究者发起的临床试验（IIT）协议中，知识产权与发表权条款的审查要点如下：

（1）明确知识产权归属

确定研究过程中产生的新发现、新成果（如专利、技术秘密、数据等）的归属权。原则上，IIT的知识产权应归属于研究者或其所在机构，但若涉及资助方（如药企），需明确各方的权利和分享机制。

对于由研究者独立完成的成果，应明确其知识产权归属于研究者或所在机构。

若涉及资助方，需明确资助方是否对研究成果享有部分或全部知识产权，以及具体的分享方式。

（2）区分前置知识产权与基础知识产权

前置知识产权（如研究方案、研究者手册等）应明确其版权归属，通常归属于研究者或所在机构。基础知识产权（如资助方提供的技术或药物）需明确其使用范围和限制。

（3）知识产权保护措施

确保研究方案、数据等知识产权得到保护，避免被未经授权的第三方使用或泄露。若涉及专利申请，需明确申请主体和费用承担方式。

（4）不侵权声明

合同中应包含知识产权不侵权声明，确保研究过程中使用的知识产权不侵犯第三方权利。

（5）发表权归属

明确研究结果的发表权归属，通常归属于研究者或其所在机构。若涉及资助方，需明确资助方是否对发表内容有审核权或限制条件。

（6）发表限制

审查合同中是否对发表时间、发表形式或发表内容设置限制。例如，资助方可能要求在研究结果发表前进行审核，或限制发表时间（如研究完成后24个月内）。确保发表限制条款符合学术透明化原则，避免对阴性结果或负面结果的发表设置不合理障碍。

（7）作者署名与排序

明确论文作者的署名原则，通常第一作者应为研究的主要实施者，通讯作者为研究的设计者或指导者。若涉及多个参与单位，需明确各参与单位的署名顺序和发表权。

（8）数据共享与透明化

确保合同中包含数据共享和研究结果透明化的条款，符合国际期刊委员会的要求。特定数据的共享与透明化还需要尊重中国相应法律法规及条款。

（9）分中心发表权

若涉及多中心研究，需明确分中心是否可以自行发表研究结果，以及是否需要牵头单位的同意。

IIT 协议即研究者发起的临床试验协议，经费管理条款关乎试验能否顺利开展及各方权益。审查时需重点关注以下方面：

（1）经费预算合理性预算明细完整性

仔细核查预算是否涵盖临床试验涉及的所有费用项目，包括但不限于受试者招募、检测检验、研究人员劳务、设备购置与租赁、数据管理、统计分析等。每项费用都应有清晰、具体的说明，不能出现模糊或遗漏的情况。

（2）费用计算依据充分性

各项费用的计算应基于合理的市场价格、行业标准或实际工作量。例如，检测检验费用应参考当地同类检测机构的收费标准；研究人员劳务费用应结合其专业资质、工作时长及市场行情来确定。对于有明确收费标准的项目，需提供相应的标准文件作为依据；对于无明确标准的，应详细说明费用估算方法。

（3）经费来源可靠性资金提供方明确性

明确经费的来源主体，无论是企业资助、科研基金、医疗机构自筹还是多方共同出资，都要在协议中准确列出各提供方的名称、出资比例及出资方式。

（4）资金到位时间节点合理性

规定各阶段资金的到账时间，这些时间节点应与临床试验的实际进度相匹配，确保研究过程中不会因资金短缺而中断。同时，要明确资金延迟到账的处理方式，如违约责任、对研究进度的补偿措施等。

（5）经费使用合规性费用列支范围明确性

严格界定经费的使用范围，确保所有费用支出都与临床试验直接相关，符合科研经费管理的相关规定。禁止将经费用于与试验无关的项目，如个人消费、非研究性的行政开支等。

（6）审批流程规范性

建立完善的经费使用审批流程，明确每一笔费用支出需经过哪些人员或部门的审批，审批权限和责任应清晰划分。审批过程应留痕，以便后续审计和监督。

（7）支付方式合理性

规定合理的支付方式，优先选择转账等可追溯的方式，避免现金支付。对于大额费用支出，应要求提供详细的支付凭证和相关合同，确保资金流向清晰、合规。

（8）经费监管与审计监管主体与职责清晰性

确定负责经费监管的主体，如申办方、研究机构的财务部门或独立的第三方监管机构，并明确其具体监管职责，包括定期审查经费使用情况、核对账目、检查经费使用是否符合协议规定等。     

（9）审计安排完整性

明确审计的时间节点、方式（内部审计或外部审计）以及审计机构的选择方式。审计报告应向所有相关方公开，对于审计中发现的问题，应制定明确的整改措施和期限。

（10）经费调整机制调整条件明确性

明确在何种情况下可以对经费进行调整，如临床试验方案变更、研究周期延长、物价大幅波动等。规定调整的申请程序和审批流程，确保经费调整的合理性和合法性。

（11）调整幅度合理性

对于经费调整的幅度，应设定合理的限制范围，避免因不合理的调整导致经费失控或影响研究质量。调整幅度应基于客观的成本核算和实际需求进行评估。

（12）经费剩余与超支处理剩余经费归属与处置

明确试验结束后如有经费剩余，其归属权及处置方式。一般可根据协议约定，归研究机构继续用于科研相关活动，或按出资比例返还给各提供方。

（13）超支经费承担责任

对于可能出现的经费超支情况，应提前在协议中明确责任承担主体。可以是申办方、研究机构或双方按一定比例共同承担，同时规定超支部分的申请和审批流程。

（1）数据所有权

明确归属：审查协议是否清晰界定研究数据的所有权归属。通常，在 IIT 中，数据所有权可能归属于研究者所在机构、申办者（若有外部资助等情况）或双方共同拥有等不同情形。例如，有些 IIT 是由研究者基于自身科研兴趣发起，利用所在机构资源开展，数据所有权可能倾向于研究者所在机构；而如果申办者投入大量资金、提供关键研究材料等，可能会争取部分或共同的数据所有权。协议应明确具体归属，避免后续争议。

权利行使：确定拥有数据所有权一方对数据的使用、处置等权利的具体行使方式。比如，数据所有权方是否有权自行决定发表研究成果，是否可以基于原始数据开展进一步分析研究等。如果是共同拥有数据所有权，还需明确双方在行使权利时如何协商、决策，例如是否需要双方一致同意才能进行数据的外部共享等。

（2）数据收集与记录

收集方法规范：审查数据收集的方法是否符合伦理和科学标准。例如，对于受试者数据的收集，是否遵循赫尔辛基宣言等相关伦理准则，确保受试者的知情同意得到妥善获取，且数据收集过程不会对受试者造成不必要的伤害。同时，数据收集方法应具备科学性，如采用合适的样本采集技术、调查问卷设计科学合理等，以保证所收集数据的准确性和可靠性。

记录完整性要求：查看协议对数据记录完整性的规定。数据记录应详细记录研究过程中的各种信息，包括受试者的基本信息、干预措施实施情况、观察指标测量结果等。例如，在药物临床试验中，要准确记录受试者每次用药的时间、剂量、用药后的反应等。协议应明确要求研究者按照规定的标准操作规程（SOP）进行记录，确保记录无遗漏、准确且可追溯。

（3）数据存储与安全

存储设施与期限：审查数据存储设施的要求。数据应存储在安全可靠的环境中，如具备适当的硬件设施（如服务器、存储设备等），且有备份机制以防止数据丢失。例如，数据应定期备份到不同介质并异地存储，以防火灾、水灾等自然灾害对数据造成破坏。同时，明确数据存储期限，一般要符合相关法规和研究目的的要求。对于涉及受试者个人信息的数据，在研究结束后可能还需按照规定保留一定时间，以满足后续可能的查询、审计等需求。

安全防护措施：关注数据安全防护措施的条款。这包括物理安全措施，如数据存储场所的访问控制，只有授权人员才能进入；网络安全措施，如采用加密技术对传输和存储的数据进行加密，防止数据被窃取或篡改，设置防火墙防止外部非法入侵等。同时，要对人员访问数据进行严格权限管理，不同角色（如研究者、数据管理员、统计分析人员等）应根据工作需要授予相应的数据访问级别，确保数据不被未授权人员获取。

（4）数据使用与共享

内部使用规定：审查协议对研究团队内部数据使用的规定。明确数据在研究团队成员之间如何使用，例如是否需要遵循特定的申请、审批流程，以确保数据使用的合理性和合规性。比如，统计分析人员在获取数据进行分析时，应按照规定的流程提交数据使用申请，说明分析目的、使用范围等，经相关负责人审批后才能获取数据。

外部共享限制：重点审查数据外部共享的限制条件。由于 IIT 数据可能涉及受试者隐私、商业机密（若有相关研究内容）等敏感信息，外部共享需谨慎。协议应规定在何种情况下可以进行数据共享，如必须获得受试者的再次明确同意（如果共享涉及受试者个人可识别信息），或者符合特定的法律要求、伦理委员会批准等。同时，要明确共享的数据范围，尽量避免共享可识别受试者身份的完整数据集，如需共享，应进行去标识化处理，并评估去标识化后的风险。

（5）数据质量控制

质量控制流程：查看协议中是否规定了数据质量控制流程。这包括数据录入过程中的质量控制，如采用双人录入核对等方式减少录入错误；定期对数据进行逻辑核查，检查数据之间的逻辑关系是否合理，例如在临床试验中，受试者的用药时间与疗效评估时间的逻辑关系是否符合试验方案。同时，要建立数据质疑与处理机制，对于发现的数据问题，明确由谁负责提出质疑、如何调查核实以及如何纠正处理等。

质量控制职责：明确数据质量控制过程中各方的职责。研究者通常负责确保原始数据的真实性和准确性，数据管理员负责数据的录入、整理和日常质量监控，而项目负责人或质量保证部门可能承担总体的数据质量监督职责。协议应清晰界定各角色在数据质量控制中的具体工作内容和责任，避免出现职责不清导致的数据质量问题。

（6）数据审计与监督

审计机制：审查协议中是否建立了数据审计机制。审计可以由内部审计部门或外部专业审计机构进行，定期对数据管理过程进行审查。审计内容包括数据收集、记录、存储、使用等各个环节是否符合协议规定和相关法规要求。例如，审计人员可以检查数据访问记录，核实是否存在未授权的数据访问行为；审查数据质量控制记录，确认数据质疑处理是否及时、合规等。

监督主体与权限：明确数据监督主体及其权限。一般来说，研究者所在机构的科研管理部门、伦理委员会等可能承担数据监督职责。协议应赋予监督主体相应的权力，如有权随时查阅数据管理相关文件、记录，对不符合规定的数据管理行为提出整改要求等。同时，要规定监督主体如何行使权力，如监督检查的频率、方式等，以确保数据管理始终处于有效的监督之下。

声明